"Imunoterapie rakoviny: jak fungují checkpoint inhibitory"

Imunoterapie je způsob léčby rakoviny, který na rozdíl od chemoterapie neútočí přímo na nádorové buňky – místo toho „odbrzďuje“ vlastní imunitní systém pacienta, aby nádor rozpoznal a zničil sám. Její nejrozšířenější podobou jsou takzvané checkpoint inhibitory (např. pembrolizumab, nivolumab, ipilimumab), protilátky blokující kontrolní body imunitní reakce, které nádor zneužívá ke svému maskování. U části pacientů s melanomem, rakovinou plic, ledvin a řadou dalších diagnóz dosahuje tato léčba dlouhodobých odpovědí, jaké dřívější onkologie neznala – nefunguje ale u každého a má vlastní, specifické nežádoucí účinky. O tom, zda je imunoterapie vhodná, rozhoduje onkolog podle typu nádoru a výsledků speciálních testů; tento článek vysvětluje princip, ne léčebný postup.

Proč imunita nádor sama nezničí

Imunitní systém běžně vyhledává a odstraňuje poškozené buňky, včetně těch nádorových – klíčovou roli hrají T-lymfocyty. Aby imunitní reakce nepoškozovala vlastní zdravé tkáně, existují na povrchu buněk „kontrolní body“ (checkpoints): molekuly, které fungují jako brzda. Když se receptor PD-1 na T-lymfocytu spojí s molekulou PD-L1 na jiné buňce, lymfocyt dostane signál „neútočit, jsem vlastní“.

Nádorové buňky se naučily tuto pojistku zneužívat: řada nádorů si molekulu PD-L1 vyrábí ve velkém a doslova si jí vypíná imunitní hlídky, které by je jinak zničily. Podobnou brzdou je molekula CTLA-4, která tlumí aktivaci lymfocytů v ranější fázi imunitní odpovědi.

Jak checkpoint inhibitory fungují

Checkpoint inhibitory jsou monoklonální protilátky – uměle vyrobené bílkoviny, které se přesně navážou na konkrétní molekulu a zablokují ji:

• anti-PD-1 protilátky (pembrolizumab, nivolumab) obsadí receptor PD-1 na lymfocytech, takže nádor už brzdu nemůže stisknout,
• anti-PD-L1 protilátky (atezolizumab, durvalumab) blokují tutéž vazbu z druhé strany,
• anti-CTLA-4 protilátky (ipilimumab) uvolňují brzdu při aktivaci lymfocytů; někdy se kombinují s anti-PD-1 léčbou.

Výsledkem je, že T-lymfocyty znovu „prohlédnou“ a začnou nádorové buňky napadat. Léčba se podává nitrožilní infuzí v intervalech několika týdnů, obvykle ambulantně. Za objev principu kontrolních bodů dostali James P. Allison a Tasuku Hondžo v roce 2018 Nobelovu cenu za fyziologii a lékařství.

Vedle checkpoint inhibitorů patří do širší rodiny imunoterapie i další přístupy – například CAR-T terapie (geneticky upravené vlastní lymfocyty, používané u některých leukémií a lymfomů) nebo terapeutické vakcíny ve fázi výzkumu.

U kterých diagnóz se používá a co dokáže

Checkpoint inhibitory jsou dnes v Evropě schváleny pro desítky indikací, mimo jiné u melanomu, nemalobuněčné rakoviny plic, rakoviny ledvin, močového měchýře, nádorů hlavy a krku, Hodgkinova lymfomu, části nádorů trávicího traktu, jater, děložního hrdla či trojitě negativní rakoviny prsu. U některých diagnóz se podávají samostatně, jinde v kombinaci s chemoterapií, a to jak u pokročilého onemocnění, tak stále častěji i před operací nebo po ní.

Zásadní charakteristikou imunoterapie je dlouhodobost odpovědí u části pacientů. Například u metastazujícího melanomu, kde se dřívější přežití počítalo na měsíce, žije díky checkpoint inhibitorům významná část pacientů mnoho let. Zároveň platí, že léčba nezabírá u všech – podíl odpovídajících pacientů se podle diagnózy pohybuje zhruba od 15 do 60 %. Pravděpodobnost účinku pomáhají odhadnout biomarkery: množství PD-L1 v nádoru, mikrosatelitová nestabilita (MSI-H) nebo celková mutační nálož nádoru. Proto se před rozhodnutím o léčbě nádorová tkáň testuje.

V ČR se imunoterapie podává v komplexních onkologických centrech; úhradu z veřejného pojištění mají přípravky ve schválených indikacích (podmínky spravuje SÚKL a zdravotní pojišťovny).

Nežádoucí účinky: když se imunita rozjede příliš

Odbrzděná imunita může kromě nádoru napadnout i zdravé tkáně. Mluvíme o imunitně podmíněných nežádoucích účincích, které se zásadně liší od účinků chemoterapie:

• nejčastěji únava, kožní vyrážka a svědění,
• průjem a zánět střeva (kolitida),
• poruchy žláz s vnitřní sekrecí – nejčastěji štítné žlázy (může vzniknout trvalá potřeba hormonální substituce), vzácněji hypofýzy či nadledvin,
• zánět plic (pneumonitida) projevující se dušností a kašlem,
• zánět jater, vzácně zánět ledvin, srdce, kloubů či nervů.

Většina těchto stavů je dobře zvladatelná, pokud se zachytí včas – obvykle se léčí kortikoidy a přechodným či trvalým přerušením imunoterapie. Naprosto klíčové proto je hlásit onkologovi každý nový příznak (průjem, dušnost, vyrážku, neobvyklou únavu, bušení srdce), i když se zdá banální, a nikdy ho neléčit svépomocí. Nežádoucí účinky se mohou objevit i řadu týdnů po ukončení léčby.

Časté dotazy

Je imunoterapie „šetrnější“ než chemoterapie? Je jiná. Nezpůsobuje typické padání vlasů ani útlum krvetvorby a mnoho pacientů ji snáší velmi dobře, ale její imunitní nežádoucí účinky mohou být vážné, pokud se přehlédnou. Slovo „šetrnější“ proto onkologové používají opatrně.

Proč imunoterapie nefunguje u každého? Nádory se liší tím, jak jsou pro imunitní systém „viditelné“. Nádory s mnoha mutacemi nebo vysokou hladinou PD-L1 odpovídají častěji. Výzkum se intenzivně věnuje kombinacím léčby, které by účinnost rozšířily na více pacientů.

Lze imunoterapii kombinovat s chemoterapií nebo ozařováním? Ano, u řady diagnóz je kombinace standardem – chemoterapie či radioterapie mohou nádor pro imunitní systém dokonce „zviditelnit“. Vhodnost kombinace určuje onkolog podle schválených postupů.

Pomůže proti rakovině „posilování imunity“ doplňky stravy? Ne. Volně prodejné přípravky „na imunitu“ princip checkpoint inhibitorů nenapodobují a jejich protinádorový účinek prokázán není. Užívání jakýchkoli doplňků při imunoterapii vždy konzultujte s lékařem.

Zdroje

• Česká onkologická společnost ČLS JEP (Linkos) – imunoterapie: https://www.linkos.cz
• ESMO – příručky pro pacienty k imunoterapii a jejím nežádoucím účinkům: https://www.esmo.org
• National Cancer Institute (USA) – imunoterapie: https://www.cancer.gov
• Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA): https://www.ema.europa.eu
• Státní ústav pro kontrolu léčiv – úhrady léčiv: https://www.sukl.cz
• Nobelova cena 2018 – objev léčby blokádou kontrolních bodů: https://www.nobelprize.org

Článek má informativní charakter. O vhodnosti a vedení imunoterapie rozhoduje výhradně ošetřující onkolog.

Související články